一年前，李又欣在接受采访时提到，绿叶制药将通过搭建长效及缓释制剂、新型化合物、脂质体与靶向给药技术、透皮释药技术和生物抗体技术五大研发平台，专注于具有高技术壁垒的新制剂和生物药研发。

　　

　　而后将近一年的时间里，绿叶制药动作不断。通过和国际上做前沿研究的创新型药企合作，公司的触角开始延伸到具有前瞻性研究意义的新制剂和生物药领域。

　　

　　相应的，公司的研发平台也做了调整。从此前五大研发平台的建立，合并、增加成先进药物递送技术、新型抗体、优化小分子药物、细胞基因治疗四大平台。

　　

　　这么布局的原因是什么？

　　

　　2017年，绿叶制药实现销售收入38.2亿元人民币，同比增长30.7%；正常化EBITDA达到14.9亿元人民币，同比增长30.6%。其财报显示，公司的业绩呈现强劲增长，国内、国际业务齐头并进，海内外市场的新药研发和上市进程获得推进。

　　

　　“过去十几年，公司布局的化药、多肽长效靶向制剂产品到今天都陆续进入开发的后期，从2019年开始，每年都会有新药在全球上市，早期的研发投入将逐渐进入收获期。”李又欣解答到，绿叶制药是在布局下一代的产品，在为2025年以后的全球市场做准备。

　　

　　公司高层在思考，当公司这一代产品上市后，下一个方向在哪里？

　　

　　“我们的优势是什么？如何往前延伸？”

　　　　

延伸布局新制剂

　　

　　“我们还是会保持自己原来制剂技术的优势，在制剂领域向下延伸。”李又欣对制剂延伸路径给出了规划：从常规的化药、多肽，会逐步走向蛋白制剂、基因制剂、小分子核酸制剂，还要考虑精准给药的智能制剂。

　　

　　于是，2017年11月，绿叶制药入股位于美国伊利诺伊州斯科基市的生物技术公司Exicure Inc.，用于推进新型核酸药物的研究开发。据悉，其三维球形核酸（SNA™）平台技术旨在充分发掘核酸类药物在治疗各类器脏疾病的潜力，极大弥补了传统核酸药物的不足，有望治疗多种疾病。

　　

　　“我们看重的是这家公司的制剂技术，在原本的脂质体和微球给药技术平台的基础上，Exicure的核酸技术可以与我们优势互补，进而帮助我们延伸制剂领域的布局。”李又欣提到。

　　

　　他认为，核酸药物必将成为未来创新药物研发的主流趋势之一。三维球形核酸技术将与绿叶制药已有的脂质体和微球给药技术发挥协同效应，开发针对肿瘤和其他具有高度临床需求疾病的治疗性新型核酸药物。

　　

　　生物药是未来研发的方向，制剂领域也一样。李又欣指出，大分子生物药，包括蛋白、核酸、基因在内，给药系统研发的难度都比较大。“但这又是机遇，我们要考虑从小分子给药到大分子给药，从被动给药改为主动精准给药。”

　　

　　他想象，如果把大分子药物从注射给药变成口服给药，不是能更好地解决临床需求？

　　

　　另外，如果有智能制剂来主动给药，是不是会更好？李又欣在交谈过程中，透露着对智能制剂研发的热情。“有人曾经问过我，为什么胰岛素微球做不成？实际上这是目前被动给药的问题，这种给药体系，一旦给药后，就没有可能在体外进行控制，显然这对胰岛素这类药物是不合适的，但未来的制剂发展，可以通过智能给药系统，设定生理数据来设定给药剂量，从而实现主动给药，根据需求调节剂量，可以充分保证疗效和安全性。”

　　

　　“这个离上市可能还有点距离，但是代表着未来的发展方向。到目前为止的给药系统，主要是材料学的发展带来的，下一代的制剂技术，信息、电子等技术的发展，将带来了新的跨界影响。”李又欣表示。

　　

　　在国际上，智能制剂还处在开始的阶段，但已经走上了未来医药研发的舞台。绿叶制药从观察开始变为行动，目前也在和一些公司谈智能给药的项目。

 

　　　　

“跳一跳”布局生物药

　　

　　绿叶制药的研发战略，一方面是要制剂延伸；另一方面便是要深度布局生物药，甚至要“跳一跳”，布局当前最前沿的生物药领域研发，如基因和细胞治疗等。

　　

　　这也意味着公司要从高技术壁垒低风险研发逐步转向高技术壁垒高风险研发。公司在波士顿设立的研发中心，目的也是为往下一代生物药发展做准备，开发2025年以后的产品。

　　

　　据了解，公司目前在国内和海外的多个生物抗体药物的研发进展顺利。

　　

　　在研生物抗体新药LY01008，即重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液，在华开展的III期临床试验进展顺利，新出炉的I期临床试验数据成功达到预设终点指标。另一个在研药物LY06006，重组抗RANKL全人单克隆抗体注射液，也已在国内进入I期临床。

　　

　　“可以看到，目前国内外药物研发的周期更新迭代特别快，所以我们要提前布局，甚至要‘跳一跳’，作为国际化的目标，研发直接跳到国际上最前沿的研发方向。”李又欣对生物药的布局作出了分析。

　　

　　去年年底，绿叶制药与ABPRO将共同研究、开发及商业化至少两个新型双特异性抗体产品以用于肿瘤免疫学领域。

　　

　　今年第一季度，绿叶制药又与美国加州的生物技术公司Excel Biopharm LLC签署合作协议，共同开发用于下一代肿瘤免疫疗法的治疗型抗体。

　　

　　肿瘤治疗领域是绿叶制药聚焦的四大核心治疗领域之一，而肿瘤免疫治疗被誉为推动未来肿瘤治疗新发展的创新治疗选择。在李又欣看来，目前肿瘤免疫治疗领域，参与PD-1和PD-L1研发的企业已有不少，绿叶制药希望在下一代免疫治疗技术如下一代CAR-T、以及更新的下一代药物上做研究。

　　

　　今年5月，绿叶制药集团宣布与位于美国波士顿地区的生物技术公司Elpis Biopharm达成合作并签署授权协议，共同探索和开发嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）及生物候选药物，用于下一代肿瘤免疫治疗。根据合作协议，Elpis Biopharm将使用其独有的抗体发现平台来生产由绿叶制药指定靶点的CAR-T候选产品，而绿叶制药将负责在中国范围内开发和商业化基于该合作的所有候选产品。

　　

　　“CAR-T是肿瘤免疫治疗未来的发展方向之一，但现在也存在不少困难，比如主要集中在血液瘤领域，治疗空间有限，而且价格昂贵。但是今后的研究会向实体瘤领域延伸，前景广阔。”李又欣说道。

 

　　　　

用合作撬动未来

　　

　　从绿叶制药的研发布局看，可以发现，公司主要以自主研发和外部合作双管齐下的方式开展各个领域的研究。

　　

　　“在今天研发周期缩短，而投入成本变大的环境下，都是自己独立开发产品对于布局多个产品线的药企来讲，便不可取。因此，除了自主研发以外，分阶段合作研发也是国际趋势。”李又欣说。

　　

　　根据不完全统计，近十年全球上市的重磅新药有一半是跨国药企从小型研发公司买来的。如诺和诺德购买了美国Zymogenetics公司的酵母表达胰岛素；以色列药企梯瓦以32亿美元收购罕见病药物研发公司Auspex，获得其一系列中枢神经系统相关疾病的治疗药物。

　　

　　于是，绿叶制药以波士顿研发中心为依托，利用核心地带高校、创新型公司的资源，和不同的公司开展合作。其中，与Exicure的入股式合作，则是绿叶制药合作模式的另一种尝试。

　　

　　李又欣解释到，公司的新技术平台有两种合作模式。第一种是合作开发；另外一种便是投资入股，成为公司的股东之后，可以更早地发现该公司的研发进展，具有一定的先发优势，可以找到好的项目。

　　

　　通过合作壮大公司产品线，为行业所熟知的莫过于辉瑞。2010年，辉瑞建立起了由一长串并购交易构成的研发管线。其前期花费8.5亿美元买下默沙东在研免疫检查点药物avelumab，该药于2017年3月获FDA批准用于治疗转移性默克尔细胞癌，是PD-1/PD-L1抑制剂获批的首只药物；与Cellectis合作开发的CAR-T细胞疗法UCART19的实验性新药申请（IND）也顺利获批，可在美国开展人体临床试验；由Spark Therapeutics研发，辉瑞负责临床试验的SPK-9001于2016年获得FDA突破性认定用于治疗乙型血友病；同年，辉瑞还斥资140亿美元收购了Medivation，获得一只处于研发末期的聚腺苷二磷酸（PARP）抑制剂talazoparib。

　　

　　这也是近些年跨国药企的研发模式，以价值取向和研发效率为目标，早期发现主要委托外部研发公司，自己则主要进行商业转化。

　　

　　“未来，绿叶还会有更多国际化的合作，通过合作开发或者参股企业，来撬动公司的未来。”李又欣说。

 

■火玉

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